Belen LapetinaUn equipo de investigadores de la Universidad Johns Hopkins logró reconstruir algunas de las primeras etapas que pueden vincular el consumo prolongado de cigarrillos con el desarrollo de cáncer de pulmón.
El estudio, publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences, mostró que el humo del cigarrillo no necesariamente genera un tumor por sí solo, pero puede provocar cambios persistentes en las células pulmonares y dejarlas más vulnerables a determinadas alteraciones genéticas.
El hallazgo aporta nuevas evidencias sobre la interacción entre la exposición al humo y las mutaciones relacionadas con el cáncer.
La investigación se centró en dos genes asociados con tumores vinculados al tabaquismo: KRAS y TP53.
Para estudiar el proceso, los científicos desarrollaron organoides pulmonares, modelos tridimensionales cultivados en laboratorio que reproducen algunas características del tejido pulmonar. Durante seis meses los expusieron al condensado del humo de cigarrillo y luego compararon sus características con células que no habían sido expuestas.
Los investigadores detectaron modificaciones en diferentes tipos de células madre pulmonares, además de cambios en la metilación del ADN y la cromatina, mecanismos que regulan la actividad de los genes sin modificar directamente su secuencia.
También observaron una reducción de señales relacionadas con la inflamación, las defensas del organismo y la muerte celular programada. Entre los genes afectados apareció ZBP1, vinculado con la respuesta inflamatoria y la eliminación de células dañadas.
En una segunda etapa, los científicos incorporaron una mutación de KRAS o eliminaron TP53 en los organoides expuestos al humo y en otros que no habían recibido esa exposición.
Luego implantaron las células en ratones para observar si desarrollaban tumores.
Los resultados mostraron que los tumores aparecieron únicamente cuando las células habían estado expuestas al humo y, además, presentaban una de las alteraciones genéticas estudiadas.
Es decir, en este modelo experimental, ni la exposición al humo por sí sola ni las modificaciones en KRAS o TP53 de manera aislada fueron suficientes para generar tumores.
Los investigadores también encontraron diferencias según la alteración genética presente.
Las mutaciones de KRAS se asociaron principalmente con adenocarcinomas pulmonares, mientras que la pérdida de TP53 estuvo relacionada con carcinomas escamosos. Ambos forman parte del cáncer de pulmón no microcítico, el tipo más frecuente de esta enfermedad.
En los tumores asociados con KRAS, además, se detectó una disminución de ZBP1 y de señales de interferón, que intervienen en la respuesta defensiva del organismo.
Para estudiar el origen de los distintos tumores, los investigadores utilizaron secuenciación de ARN de célula única, una técnica que permite analizar la actividad genética de cada célula individualmente.
Los resultados sugirieron que los adenocarcinomas asociados con KRAS se originan principalmente en células madre broncoalveolares, ubicadas en la zona de transición entre las vías respiratorias y los alvéolos.
En cambio, los carcinomas escamosos relacionados con la pérdida de TP53 se vincularon con células madre basales, que participan en la renovación y reparación del revestimiento de las vías respiratorias.
Los autores señalaron que estos estados celulares podrían convertirse en señales tempranas de riesgo para determinados tipos de cáncer de pulmón, aunque remarcaron que se necesitan nuevas investigaciones antes de considerar una aplicación clínica.
El trabajo aporta así una explicación más detallada de cómo la exposición prolongada al humo del cigarrillo puede preparar el terreno para que determinadas alteraciones genéticas favorezcan el desarrollo de distintos tipos de cáncer pulmonar.
